Στις τελικές διαπραγματεύσεις των ανδρών των δύο ομάδων ανακοινώθηκε η δημιουργία της ομάδας του Πανσερραϊκού. Πρώτος πρόεδρος ήταν οΕυάγγελος Χατζηαθανασιάδης. Στην πρώτη του χρονιά ο Πανσερραϊκός συμμετείχε στο πρωτάθλημα της Β’Εθνικής κατέκτησε την πρώτη θέση με 81 βαθμούς. Φραγκόπουλος, Βλαχόπουλος, Στοϊμένος, Χατζηπανταζής, Κασάπης, Μπιτζίδης, Κιοσέογλου, Τσακίρης, Ηλιάδης, Ζαπάρας, Καλοποδάς και προπονητής ο Αντώνης Γεωργιάδης. Κανείς δεν μπορεί να ξεχάσει το φιλικό με την Λοκομοτίβ το 1-0 που έγινε στις 27/1/65. Για έξι αγωνιστικές περιόδους τα λιοντάρια αγωνίστηκαν στην Α’ Εθνική όπως λεγόταν και συμμετείχε και ο Παναγιώτης Κελεσίδης. Μάλιστα την περίοδο 69-70 τερμάτισε στην 8^η θέση η ομάδα με 70 βαθμούς, την καλύτερη της ιστορίας της με προπονητή τον Βόγα και τους Καλοποδά, Καρυπίδη, Κιοσέογλου, Χατζηπανταζή, Νάσκο Στεφανίδη, Αποστολίδη, Μπιτζίδη. Την περίοδο 71-72 υποβιβάστηκε στην Β’Εθνική. Επέστρεψε την επόμενη περίοδο στα μεγάλα σαλόνια παίρνοντας το πρωτάθλημα με 97 βαθμούς, 1 βαθμό περισσότερο από τη Λάρισα. Μιζούρης, Παπαδόπουλος, Σταυλάς, Τζήκας, Γκατζηλάκης, κάποιοι από τους παίκτες εκείνης της περιόδου.  Μέχρι την περίοδο 78-79’ ο Πανσερραϊκός έκανε 7 παρουσίες στην Α’ Εθνική.Ζαρζόπουλος, Σεϊζης, Ηλιάδης Τσιρίκας, Βάβαλης, Κατσαβάκης και οΓιώργος Πανταζής κάποιοι από τους παίκτες που έγραψαν ιστορία τότε.  Την περίοδο 1974-75 ο Πανσερραϊκός απέκτησε τον πρώτο ξένο που ήταν οΜλάντεν Φουρτούλα. Την περίοδο 79-80’ οι «κόκκινοι» αγωνίστηκαν στο πρωτάθλημα της Β’Εθνικής με προπονητή τον Χρήστο Αρχοντίδη και πήραν το πρωτάθλημα με 52 βαθμούς. Την επόμενη σεζόν στην Α’Εθνική όμως για δεύτερη φορά στην ιστορία της η ομάδα πήρε την 8^η θέση, είχε συγκεντρώσει 34 βαθμούς στο πρωτάθλημα. Δημητρίου, Τραϊανόπουλος, Αϊβαζίδης, Αριτζής, Βάβαλης, Ταράσης, Αναστασιάδης, Πανταζής, Μπατης και Γεωργιάδης οι παίκτες που έπαιξαν σε αυτή την ομάδα με κόουτς τον Σερραίο στην καταγωγή Χρήστο Αρχοντίδη. Στην συνέχεια τρεις  αγωνιστικές περιόδους 84-85’, 86-87’ και 88-89’ τα λιοντάρια έπεσαν στην Β’Εθνική πήρε όμως την άνοδο με την δεύτερη θέση. Στις αρχές της δεκαετίας του 90’ ομάδες που έπαιρναν καλά αποτελέσματα στην Α’ Εθνική αποτελούνταν από τους προπονητή Βλάντιμιρ Ταμπόρσσκι, Μίχαλικ στο τέρμα, Πάτηνιος, Γκέκας, Καράμπελας, Δημητρίου, Γάκης, Τσουκάλης, Πετρούνοφ, Βελίτσκωφ, Αϊβαζίδης, Τσιφούτης, Καράμπελας, Πάντσιος και Στόεφ. Το 1992 η ομάδα υποβιβάστηκε, παρά το 0-1 με γκολ του Αλιατίδη στο ΟΑΚΑ κόντρα στονΠΑΟ προ τελευταία αγωνιστική στην Β’Εθνική. Τα πέτρινα χρόνια της ομάδας ήρθαν με την πρώτη πτώση στην Γ’Εθνική το 1993 με προπονητή τον Σταύρο Διαμαντόπουλο και διοίκηση των Αφών Καραντινίδη. Τότε είχε τερματίσει στην 15^η θέση με 41 βαθμούς σε ισοβαθμία με την Προοδευτική. Μια χρονιά έμεινε στην Γ’Εθνική και επανήλθε παίρνοντας το πρωτάθλημα από τον Κολινδρό, 68 βαθμούς τερμάτισε πρώτος και 66 ο Κολινδρός στην δεύτερη θέση. Χριστοδούλου, Αργυρόπουλος, Μόσχου, Καραμεταξάς, Βουδουρίδης, Πάντσεφ, Κιορπές, Χάβος, Τσίφκας, Σίγγας, Αθανασιάδης οι παίκτες εκείνης της ομάδας. Η επάνοδος στην Β’Εθνική συνδυάστηκε με πτώση της ομάδας στην Γ’Εθνική την επόμενη χρονιά ξανά. Πάλι όμως το 1995-96επανήλθε τερματίζοντας μαζί με τη Νίκη Βόλου στην πρώτη θέση με 67 βαθμούς. Τότε συμμετείχε στην ομάδα εκείνη και ο τωρινός τεχνικός της ΑΕΚΤραϊανός Δέλλας. Για τέσσερα χρόνια και μέχρι το 2000 στην Β’Εθνική η ομάδα έκανε πολύ καλές πορείες και για μια ανάσα δεν ανέβηκε στην Α’ Εθνική. Με παίκτες όπως οι Γανίκας, Αριτζής, Πεμπές, Ηπειρώτης, Μεσέρδης, Βάλβης και ξένους τους Αντεμάρ, Γιοβάνοβιτς, Φράνσεν.

Στην δεύτερη χιλιετία παρουσίας στο ποδοσφαιρικό στερέωμα οΠανσερραϊκός και οι φίλαθλοι του έχουν να θυμούνται πολλά, καλές στιγμές με νίκες και πολλές πίκρες και ήττες. Το 2000 με τον Σπύρο Κούτλα στην διοίκηση μετά από μια πολύ καλή πορεία στο πρωτάθλημα η ομάδα, δεν παίρνει την άνοδο στα μπαράζ ανόδου που έγιναν στην Αθήνα με Αιγάλεωκαι ΠΑΣ Γιάννινα τον Ιούνιο. Ακολουθούν άλλες τρεις περιόδους στην δεύτερη κατηγορία με καλές παρουσίες, αλλά όχι με άνοδο. Την περίοδο 2001-2002 τερμάτισε στην 6^η θέση, την επόμενη περίοδο στην 12^η θέση.

Η αλλαγή διοικητικά γίνεται τον Ιούλιο του 2004 και αναλαμβάνει ο Πέτρος Θεοδωρίδης και παίρνει προπονητή τον Βασίλη Αντωνιάδη. Την επόμενη σεζόν μετά από καλή πορεία και στις 25 Μαίου 2005 με προπονητή τον Ντούσαν Μιτόσεβιτς ο Πανσερραϊκός στο τελευταίο ματς γνωρίζει την ήττα εντός έδρας από τον Ακράτητο με 0-1 με γκολ του Θωμά Τρούπκου και δεν καταφέρνει να ανέβει στην Α΄ Εθνική. Ακολουθούν άλλες δύο εφιαλτικές σεζόν στην Β’Εθνική για την ομάδα μετά από σκληρές μάχες παρέμεινε στην κατηγορία στις τελευταίες αγωνιστικές. Το 2005-2006 με προπονητή τον Λάγιος Ντέταρι τερμάτισε στην 13^η θέση με προπονητή τον Βασίλη Αντωνιάδη. Στην 15^η την επόμενη και σώθηκε την τελευταία αγωνιστική με προπονητή το Νίκο Ζαλίκα. Η έλευση του προπονητή Γιάννη Παπακώστα κάνει την ομάδα πιο ανταγωνιστική και με μια εξαιρετική σεζόν το 2007–08’κατακτά το πρωτάθλημα της Β’Εθνικής και επιστρέφει στα μεγάλα σαλόνια 16 χρόνια μετά. Κανείς δεν θα ξεχάσει την φαντασμαγορική φιέστα ανόδου με τον Αγροτικό Αστέρα (2/6/2008) και το 2-1 στην τελευταία αγωνιστική με το δημοτικό γήπεδο κατάμεστο.

Την περίοδο 2008-09 αγωνίστηκε η ομάδα στην Σούπερλιγκα, όμως γνώρισε τον υποβιβασμό. Τερμάτισε στην 14^η θέση στο πρωτάθλημα. Στον πρώτο αγώνα στην μεγάλη κατηγορία κέρδισε τον Ηρακλή στο Καυτανζόγλειο στάδιο με 1-2 με δύο γκολ του Πατρίκ Ζουντί.

Εκείνη την χρονιά 2009, ο Πανσερραϊκός έκανε την καλύτερη πορεία στο Κύπελλο στην ιστορία του, έφτασε μέχρι τα ημιτελικά του θεσμού, αφήνοντας έξω στα προημιτελικά τον ΠΑΟ σε διπλούς αγώνες και πήρε την πρόκριση με το επικό 2-3 στην Αθήνα. Στους «4» του Κυπέλλου Ελλάδος με προπονητή τον Βέλγο Χιούγκο Μπρος αποκλείστηκε από την ΑΕΚ με 3-1 ήττα στην Αθήνα και 0-0 ισοπαλία στις Σέρρες.

Στην επόμενη σεζόν ως ομάδα Β’Εθνικής στις 27 Οκτωβρίου πανηγύρισε τη νίκη – πρόκριση εντός έδρας στο Κύπελλο Ελλάδος και την φάση των 16 κόντρα στον Ολυμπιακό με 3-1 με προπονητή τον Γκιγιέρμο Όγιος. Στην συνέχεια μέσα από τα μπαράζ βγήκε κατηγορία και πάλι με προπονητή τον Ντράγκαν Κοκότοβιτς με ΟΦΗ, Εθνικό και Πιερικό. Στην Σούπερλιγκα πρώτη αγωνιστική στην Τούμπα με τον ΠΑΟΚ και ήττα με 3-2. Τελευταία νίκη με την Βέροια το 1-0 εντός έδρας και έναν αγώνα πριν εντός το 1-0 με τονΠαναθηναϊκό με γκολ του Γιώργου Γεωργιάδη. Με την πτώση της η ομάδα στην Β’Εθνική έμεινε για δύο χρόνια στην δεύτερη κατηγορία και δεν κατάφερε να πάει στα μπαράζ ανόδου.  7η θέση στο πρωτάθλημα του 2011-12 και 8η θέση στο πρωτάθλημα.

Ο αιφνίδιος θάνατος του Πέτρου Θεοδωρίδη πριν δύο χρόνια έφερε την ομάδα σε διοικητικό αδιέξοδο και μετά το τέλος της σεζόν χάνει την κατηγορία από χρέη και υποβιβάζεται στην Γ’Εθνική. Στην χρονιά 2013-2014 συμμετείχε στο πρωτάθλημα της Γ’ Ερασιτεχνικής Εθνικής δεν κατάφερε να πάρει την άνοδο παίρνοντας την δεύτερη θέση πίσω από τον Αγροτικό Αστέρα με πέντε βαθμούς διαφορά, έχοντας 21 νίκες και 5 ήττες. Την περυσινή σεζόν πάντως που ολοκληρώθηκε ο Πανσερραϊκός κατέκτησε το πρωτάθλημα Γ’Εθνικής ως πρώτος με 74 βαθμούς και ανέβηκε στην FootballLeagueμε δεύτερο τονΆρη. Στο τελευταίο ματς κέρδισε τη Δόξα Δράμας με 1-0 με γκολ του Σάκη Γκόγκα. Φέτος στο πρωτάθλημα της FootballLeagueπου ολοκληρώθηκε την Κυριακή τερμάτισε στην 11^η θέση με 43 βαθμούς. Πέτυχε συνολικά 12 νίκες, είχε 7 ισοπαλίες και 15 ήττες. 39 γκολ υπέρ και 43 κατά. Η ομάδα ξεκίνησε με προπονητή τον Κώστα Βασιλακάκη, πήγε στον Μάκη Κατσαβάκη, στονΠαύλο Δημητρίου, στον Πάουλο Κάμπος και κατέληξε τις τελευταίες αγωνιστικές με τον Νικηφόρο Κάκογλου. Πρώτος σκόρερ του ο Εμίλιο Φουρτάδο με 12 γκολ.